2-AG и анандамид - два важни ендоканабиноида

03.11.2023

Обща информация

Повечето канабиноиди, за които знаем, идват директно от канабисовото растение, поради което те основно се наричат фитоканабиноиди. Както вече знаем, тези фитоканабиноиди работят главно чрез двата известни рецептора CB-1 и CB-2, които се намират в нашата ендоканабиноидна система. Между другото, дължим първоначалното откриване на тази система на научната работа и изследванията по темата за канабиса, проведени от д-р Лумир Хануш и неговия колега д-р Уилям Девейн. Те първи се натъкнаха на чудната и сложна мрежа през 1992 година по време на своите изследвания в Еврейския университет в Йерусалим.

Това важно и обширно откритие се случи толкова късно основно заради лошата репутация на канабисовото растение, което означаваше, че имаше световни законови забрани за много десетилетия.

Въпреки че тридесет години по-рано (точно през 1973 година), учените откриха, че нашият мозък има специфични клетъчни свързващи места, които могат да бъдат повлияни от опиоиди. Това беше важно откритие за медицинските специалисти! Сред други функции, тези свързващи места, наричани още опиоидни рецептори, служат като приемно място за ендогенни лиганди, т.е. такива, които се произвеждат естествено в тялото. Тези опиоиди, произвеждани от тялото, включват динорфин, ендорфин, енкефалин и меторфамид.

Благодарение на нашите опиоидни рецептори, тялото може да потиска реакции като болка или страх, които възникват от стресови ситуации. Някои учени смятат, че този механизъм е еволюирал и произхожда от нашия инстинкт за оцеляване.

Следователно, беше логично да се предположи, че много активни вещества с подобни свойства могат да бъдат полезни. Наистина, благодарение на това знание, обхватът на научните области на употреба включва намаляване на болката, мускулни спазми, панически атаки и понижаване на кръвното налягане.

Така, каква е връзката между тези рецептори и важните ендоканабиноиди?

Докато рецепторите CB1 се намират особено в мозъка, гръбначния стълб и централната нервна система, рецепторите CB2 са основно в органи и тъкани и те са важни за нашата имунна сила. Те се разполагат в имунните клетки, далака, левкоцитите (белите кръвни клетки) и също така в нашите сливици. Една от най-важните функции на CB рецепторите в имунната система е регулирането и моделирането на възпаленията. Изследванията на CB2 рецепторите са особено значими за медицината, тъй като селективната стимулация може да елиминира психологически странични ефекти, водещи до успешно лечение.^[1]

От началото на 1990-те години учените са смятали, че рецепторите CB1 могат да се прилагат и в други области. Рецепторите в централната нервна система са предимно на интерневрони и те са отговорни за двигателни умения, усещането за болка, паметта и ученето. Изследователи от Университета в Бон също са открили, че рецепторите CB1 служат като изходни точки за активността на невронните развития в мозъка. Проведени научни изследвания върху животни едновременно от Еврейския университет в Израел показват, че е възможно стимулирането на рецепторите с канабис и временното обръщане на процеса на стареене при мишки. Ако мишките нямат рецептор CB1, техният мозък старее по-бързо^[2]. Освен това, изследователите са открили, че с възрастта собствените канабиноиди на организма в мозъка намаляват. Това означава, че по-малко вещества могат да се свързват с протеините, т.е. канабиноидните рецептори, прекъсвайки редовната верига от сигнали. Резултатът е по-бърз процес на стареене в мозъка. Според учените, ТХК е фитоканабиноид в канабисовото растение, който може да имитира ефектите на ендоканабиноидите.

Откритието и изследванията на ендоканабиноидната система (съкратено ЕКС), показаха, че освен активността на различни рецептори, в тялото трябва да има липиди, които действат върху рецепторите. Липидите, които са най-много изследвани, се наричат 2-AG и анандамид и също така са известни като ендоканабиноиди. В животински експерименти^[3], и двата агониста показаха обещаващи резултати при пациенти, страдащи от хронични възпалителни заболявания в централната нервна система или стомашно-чревния тракт. След тези научни резултати, учените започнаха да се надяват, че съзнателното и специфично вмешателство в ендоканабиноидната система би могло да открие нови възможности. Това може да стане чрез изследване на сигналите, изпращани и пренасочвани в ЕКС.

Ролята на ендоканабиноидите в ЕКС

Канабисовото растение е помогнало за наименованието на ендоканабиноидната система. Тя сега е толкова важна, и съставките на растението също имат редица сходства с собствените канабиноиди на нашето тяло.

Добър пример за препокриващи се области е в ендоканабиноида 2-AG, известен също като 2-арахидоноилглицерол. Канабиноидът, подобно на много фитоканабиноиди, може да се свързва с рецепторите CB1 и CB2, за да изпраща съобщения през нервната система. 2-AG го прави като агонист на рецептора, като предизвиква реакции чрез рецепторите. Учените са забелязали, че 2-AG може да стимулира чувството на глад, да прави важни приноси към намаляването на кръвното налягане, неврозащитата и други физиологични процеси.

Ендоканабиноидът така може да подкрепя различни процеси чрез рецепторите CB1, за да стимулира или контролира апетита, например при затлъстяване^[4]. Този частично апетит-стимулиращ ефект би могъл също така да обясни защо ендоканабиноидите присъстват в майчината кърма^[5]. При новородените, липидите стимулират естествения смукателен рефлекс, който е жизненоважен за оцеляването.

Разбира се, моделирането на процеса на стареене за медицински цели е от голям интерес. До момента опитите ефективно да се справят с болестта на Алцхаймер, да я спрат или дори да предпазят от нея до сега не са били успешни. Клинични изследвания със субекти, използващи продукта с THC от канабис, донесоха нови прозрения:

Една от най-важните роли, които играят нашите ендоканабиноиди, е в откриването на болни нервни клетки и възпаления и в предотвратяването на такива активности. Те могат да го правят, като спират глиалните клетки по време на възпаление. Учените от известно време са объркани относно начина, по който ендоканабиноидите комуникират с глиалните клетки. В противоположност на съобщаващи вещества като 2-AG и анандамид, глиалните клетки не се свързват с рецепторите CB1 или ако го правят, е рядко.

Смятаме, че те специално търсят неврони, за да помогнат с трансмисията и като комутационни центрове. Определени неврони в крайна сметка предават сигналите към разнообразието от рецептори CB1^[6]. Тези помагащи неврони се активират веднага, щом има признаци за инфекция. Поне при мишките, може да се направят изводи, че невроните имат известен контрол над активността на глиалните клетки.

Глиалните клетки и 2-AG ендоканабиноиди

Глиалните клетки при мишките изглежда могат да открият разстройство или бактериална инфекция и след това да променят методите, по които работят.

Тялото започва да произвежда свои собствени ендоканабиноиди. Невроните поемат тази активност и стимулират заобикалящите рецептори CB1. Те също така предават сигналите на нервните клетки, докато регулират имунитета. Те използват протеин, за да изпратят своите „доклади за състоянието“ обратно към глиалните клетки, регулирайки по този начин възпалителните реакции. Един от ендоканабиноидите, който се произвежда и освобождава от невроните, е 2-AG.

Какво се случва, когато мозъкът забави производството на ендоканабиноиди?

Фактът, че човешкият мозък произвежда по-малко ендоканабиноиди с увеличаване на възрастта, работи като естествен процес. Деменцията, както при пациентите с болестта на Алцхаймер, има същия ефект. Предполага се, че рецепторите CB1 на невроните вече не се стимулират достатъчно, така че глиалните клетки вече не могат да регулират своята възпалителна активност. Щом невроните умрат, имунният отговор се увеличава. Това разстройство означава, че информацията вече не може да бъде предадена. Комуникацията е ограничена. Пациентите с болестта на Алцхаймер, които са в напреднал стадий на заболяването, могат дори да преживеят смъртта на цели нервни клетки.

Следователно ендоканабиноидната система не само показва промени при засегнатите пациенти, но също така изглежда играе определена роля в развитието на деменцията.

Двете известни фитоканабиноиди, тетрахидроканабинол (накратко THC) и канабидиол (накратко CBD), биха могли да играят ключова роля в някои процедури. Дори ако те само частично съвпадат в своите структури с ендоканабиноидите на организма, и двата могат да имат антиоксидантен ефект и да инхибират възпалението. Съществува вяра, че THC и CBD дори могат да подпомогнат растежа на тъканите в нервната система.

Анандамид

Канабиноидът на организма анандамид (известен също като арахидоноилетаноламид) е вторият по големина и добре изследван ендоканабиноид. Той произхожда от ненаситената мастна киселина арахидонова киселина. Тази мастна киселина може да бъде открита в големи количества в централната нервна система.

Анандамидът е открит през 1992 година и се приписва на фармаколога Уилям Антъни Девейн и аналитичния химик Люмир Ондрей Хануш. Неговото име произлиза от староиндийската дума "Ананда", което означава радост, удоволствие и блаженство.

Точно както фитоканабиноидите от растението канабис, собственият анандамид на организма има способността да се свързва с рецепторите CB1 и CB2. В по-големи количества той дори може да потисне определени елементи на растението канабис в рамките на ЕКС. Това включва най-известния фитоканабиноиден представител - THC.

Двете канабиноиди споделят значителна мастноразтворимост (липофилност), но въпреки че са и двете триизмерни, техните структури се различават голямо.

Анандамидът се произвежда в тъкани и мембрани на клетките. Синтетичен път води до анандамид от свободното образуване на арахидонова киселина и етаноламин, втори път започва от фосфодиестеразни ензими в тъканта^[7]. Въпреки това, ендоканабиноидът на организма не изглежда да има дълъг полуживот. Самият факт, че анандамидът е силно мастноразтворим, също намалява продължителността му на живот.

Местата за свързване в ендоканабиноидната система се споделят от ендогенното вещество с фитоканабиноиди като THC и CBD. В зависимост от количеството, анандамидът също е способен да измести психоактивни вещества и сам да се свързва с канабиноидните рецептори.

Въпреки това, анандамидът се свързва и с други рецептори. Например, той може да цели йонния канал в сензорните нервни клетки. Той се намира в централната и периферната нервна система и също се нарича рецептор на болката. Йонният канал ванилоиден TRPV1 рецептор също е отговорен за усещането за топлина и вкуса на остротата.

Други ендогенни лиганди (ендогенни лиганди) в ендоканабиноидната система са:

- NADA - N-арахидоноилдопамин

- OAE - Виродхамин

- AGE 2-арахидоноилглицерилов етер (етер на ноладин)

- Прегненолон

- LPI - лизофосфатидилинозитол

Анорексия и кахексия

Сериозните заболявания могат да повлияят на хранителните навици на пациентите. Анорексията (загуба на апетит или увеличено желание за храна) и кахексията (тежка загуба на тегло в комбинация с обща слабост и анемия) са два неспецифични симптома на заболяването. Те могат да бъдат придружаващи симптоми на автоимунни и сериозни инфекциозни заболявания и тумори, например. Дори хората, които са зависими от психоактивни вещества, животозастрашаващи симптоми могат да направят живота още по-труден за засегнатите. Ако симптомите на заболяването не се лекуват дълго време, могат да възникнат сериозни физически усложнения. В някои случаи възстановяването може да настъпи само чрез изкуствена диета.

Кахексията също може да доведе до видимо намаляване на мускулната маса. Засегнатите пациенти често се чувстват объркани и уморени, неспособни да функционират, неудобно и гадене. Тревожност и депресия често се наблюдават в контекста на заболяванията.

Нашата ендоканабиноидна система поема задачи в тялото ни, които регулират нашето чувство за глад и хомеостаза. Тук идва ролята на третия, по-малко известен рецептор на канабиноидната система: рецепторът GPR55. Чрез взаимодействието си с канабиноидите, той може да увеличи вътреклетъчното съдържание на калций в клетките и невроните^[8]. Това е важно, тъй като тялото получава по-малко енергия, отколкото има нужда поради тези симптоми. Следствията от разпада на мускулите или спирането на растежа са физически дефицит на различни елементи. Те включват калций, витамин D и също фосфат. Остеопорозата, т.е. крехките кости, могат да се проявят, както и разграждане на костната маса. Тези много симптоми на дефицит могат също да причинят крехки зъби, кариес и дори загуба на зъби.

Мозъкът, от друга страна, реагира с намалена производителност и имунната ни система също може да бъде засегната от недостига. Тя губи сила и вече не може адекватно да подкрепя тялото в борбата с инфекциите. Добрата новина е, че увредената имунна система често може да бъде обратима и да възвърне силата си след успешно възстановяване.

Ендоканабиноидната система е способна на още повече. Чрез нашия ендоканабиноид анандамид, рецепторите CB1 причиняват определени взаимодействия и стимулират или регулират апетита^[9]. Обратно, нарушеният сигнал на анандамид може да доведе до разстройства на храненето. В различни изследвания учените също са наблюдавали указания, че има връзка между ендоканабиноидите и енергийния метаболизъм в запасите на гориво^[10].

Знаем за този ефект върху апетита не само от собствените канабиноиди на тялото. Канабиноиди от растения като ТХК, също са показали в миналото, че са успешен вариант за пациенти. Към тях спадат по-специално пациенти с напреднал рак, които могат да се възползват от редица активни вещества на фитоканабиноида.

Изследователи от Университета на Чикаго също откриха, че гладът след лишаване от сън се дължи на ендогенната канабиноидна система. Изследванията с участници показаха увеличение на нивата на ендоканабиноиди с 33%^[11], щом времето за сън беше намалено наполовина. Желанието за висококалорични закуски също се увеличи. Изследователите смятат, че зеркалото на 2-AG може да бъде отговорно за това увеличение на апетита.